大麻因其调控情绪、镇痛等药用功效备受关注，但其耐受、成瘾等副作用严重限制了应用。浙江大学医学院教授李晓明团队前期研究发现，杏仁核大麻素1型受体(CB1)表达降低是导致焦虑、抑郁的重要原因，丘脑CB1则是大麻中枢镇痛的重要靶点。

研究发现，CB1下游存在两条主要信号通路：Gi/o信号主要负责镇痛、抗焦虑等治疗效应，β-arrestin信号则与耐受、成瘾等副作用密切相关。2023年，该团队首次解析出CB1与β-arrestin1信号转导复合物的三维结构，为开发偏向性药物奠定基础。

基于此，团队利用人工智能辅助，理性设计能够“偏向”G蛋白信号通路、同时避免触发β-arrestin通路的全新CB1小分子化合物。

当CB1与β-arrestin偶联时，传统大麻类激动剂必须采取“深埋构象”，导致副作用发生。团队针对传统激动剂参与空间位阻的基团进行理性设计，改变配体与受体结合模式，使其无法进入通往副作用的“深埋口袋”。

功能实验显示，理性设计的小分子能够在高效激活Gi信号的同时，选择性削弱β-arrestin信号通路的活化——首个理性设计的CB1偏向性激动剂就此诞生。药代动力学分析显示，该小分子具有优异的血脑屏障透过性；其在多种急性、慢性疼痛模型中均展现出显著镇痛效应。

在安全性评估中，新型药物实现了连续给药7天未见明显耐受，条件性位置偏好实验未发现成瘾性，同时对体温和运动能力的影响也显著降低，成功规避了传统大麻素类药物的典型中枢副作用。

目前，团队已将研究推进至大动物模型，在更复杂生理病理系统中验证了小分子的疗效与安全性，为开发新型有效安全的镇痛、抗抑郁、抗焦虑药物打下了基础。(完)